Pesquisadores do Centro de Estudos do Genoma Humano (CEGH), ligado ao Instituto de Biociências (IB) da USP, descobriram que o zika vírus é capaz de matar células tumorais associadas a neurofibromatose tipo 1 (NF1), doença causada por mutações no gene NF1 e que predispõem os indivíduos a desenvolverem tumores, incluindo neurofibromas plexiformes e tumores malignos da bainha de nervos periféricos. Os resultados demonstram, mais uma vez, o potencial do zika como estratégia terapêutica, já que atualmente não existem tratamentos eficazes contra esses tipos de tumores.

A NF1, também conhecida como doença de von Recklinghausen, é o tipo mais comum de neurofibromatose. Geralmente identificada na infância, afeta aproximadamente uma em cada 2.600 pessoas em todo o mundo e, na maioria das vezes, não causa sintomas. Muitas pessoas apresentam somente as chamadas manchas café com leite ou nódulos benignos (neurofibromas) sob a pele, ao longo dos nervos periféricos. O maior problema é quando surgem tumores malignos ou deformantes. 

Em três anos e meio de estudo, Raiane Oliveira Ferreira, então aluna de doutorado no CEGH, realizou ensaios em culturas de células, em esferoides tumorais e em uma amostra de pacientes e mostrou que o zika foi capaz de reduzir e destruir as células do tumor, além de estimular uma resposta inflamatória acentuada, caracterizada pela produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias.

Os detalhes estão em um artigo publicado recentemente na revista Molecular Therapy: Oncology, do grupo Cell.

Esse é o resultado de uma pesquisa iniciada em 2016 por cientistas do centro. Em 2018, o grupo demonstrou que o zika era capaz de infectar e destruir células de tumores do sistema nervoso central em camundongos. Em 2020, o mesmo resultado foi demonstrado em cães portadores de tumores cerebrais espontâneos. Além disso, Mayana Zatz, diretora de inovação do CEGH e sua equipe, foram os primeiros a descobrir que o zika brasileiro poderia tratar formas agressivas de tumores embrionários do sistema nervoso central, incluindo o meduloblastoma.

Mayana, que também é orientadora da pesquisa, disse que existem mais de 4 mil mutações no gene NF1 descritas na literatura. “A herança é autossômica dominante, isto é, se um dos genitores tiver uma mutação nesse gene, a chance de transmitirem para a prole é de 50%. Mas, em cerca de metade dos casos, trata-se de uma mutação nova naquela pessoa, não herdada dos pais.” explica. “Os tumores podem ser cutâneos, subcutâneos ou plexiformes que envolvem vários tecidos, mas não sabemos que mutações determinam um ou outro tipo de tumor.”

Nos primeiros ensaios, Raiane de Oliveira infectou linhagens de neurofibromas plexiformes e tumores malignos da bainha de nervos periféricos (a forma maligna do neurofibroma) com o vírus zika e acompanhou o desenvolvimento por cinco dias. Os resultados mostraram que o vírus foi capaz de matar essas células. “Vimos também que, quanto mais vírus inseridos na cultura, mais rápido as células morriam”, diz a pesquisadora. 

A pesquisadora ressalta que o resultado foi acima do esperado. Ela explica que esses tumores são derivados de células de Schwann – um tipo de célula do sistema nervoso periférico -, conhecidas por serem suscetíveis ao zika vírus. “Os tratamentos disponíveis reduzem o tumor em cerca de 30% a 40%, então esperávamos que o vírus atuaria da mesma forma.”  

Além de destruir as células tumorais, o zika ativa a replicação viral e desencadeia uma resposta robusta de citocinas pró-inflamatórias. “O tumor cresce porque ele está proliferando de forma exacerbada, e o vírus consegue reduzir essa proliferação de uma forma mais mecanística”, explica . “Nós vimos, também, a redução de Kl67, um marcador de proliferação celular.”

O próximo passo foi realizar os mesmos ensaios em esferoides tumorais, um modelo tridimensional produzido em laboratório que mimetiza o tumor. “A ideia era entender se a célula estava sendo infectada porque era mais fácil para o vírus ‘chegar’ nela ou se, de fato, em uma estrutura tridimensional, ela também seria infectada”, explica Raiane. Embora os esferoides fossem, de modo geral, mais resistentes ao zika vírus do que as culturas em 2D, a exposição ao ZIKV ainda causou uma redução significativa na viabilidade e no tamanho dos esferoides. 

Para tornar a pesquisa ainda mais próxima da realidade, os cientistas analisaram uma amostra de tumor vinda de um paciente com a mutação no gene NF1. Após a replicação destas células em laboratório, as culturas foram infectadas com o zika. Assim como o que aconteceu nos ensaios anteriores, o vírus não só infectou e destruiu as células tumorais, além de reduzir a proliferação do tumor.

Por meio do RNA-seq (processo pelo qual é feita a análise dos genes que estão sendo expressos pela célula), os cientistas confirmaram que, quanto maior a expressão dos genes SOX2, SOX-10 e S100b, maior a capacidade do zika de infectar essas células. 

Para Mayana Zatz, o estudo é um exemplo de como a ciência básica pode evoluir para aplicações práticas. “O melhor de tudo será poder traduzir esse achado em um novo tratamento para neurofibromatose, porque hoje as únicas drogas disponíveis, além de muito caras, só reduzem o tamanho dos tumores em cerca de 30%.”